1540 nahm der Reformator Hedio, wie Johannes Gropper als Vertreter für den Erzbischof von Köln an den Unionsverhandlungen in Worms teil. Auch am 1541 in Regensburg stattfindenden Kolloquium, auf dem er wiederum mit Johannes Gropper zusammengetroffen sein würde, vertrat Hedio die protestantische Seite. Nachdem der Kölner Erzbischof, Hermann von Wied, Martin Bucer im Frühjahr 1542 in seine Residenz nach Bonn eingeladen hatte, wo er den Erzbischof bei der beabsichtigten Einführung der Reformation im Kurfürstentum Köln beraten und unterstützen sollte, berief der Erzbischof nach der strikten Ablehnung seiner Reformation durch den Kölner Klerus, allen voran durch dessen Sprecher, den Scholaster von St. Gereon, Johannes Gropper, der zu diesem Zeitpunkt immerhin noch Hermanns Großsiegler war, im Mai 1543 Caspar Hedio und weitere evangelische Theologen, wie Philipp Melanchthon, Albert Hardenberg und Johannes Pistorius, zur Unterstützung Bucers nach Bonn. Während seiner Tätigkeit als Prediger am Münster von Bonn von Dezember 1542 bis August 1543 verfasste Bucer gemeinsam mit Melanchthon den Reformentwurf für das Kurfürstentum Köln, das unter dem Titel Bedenken christlicher Reformation veröffentlicht wurde. Als sich das Scheitern des Kölner Reformatiosnversuches wegen des ungeheuren Widerstands seitens der Stadt Köln und vor allem des dortigen Sekundarklerus abzeichnete, verließ Caspar Hedio nach seiner Entlassung aus dem erzbischöflichen Dienst im August 1534 gemeinsam mit Martin Bucer Bonn, nachdem zuvor Melanchthon Bonn bereits im Juli verlassen hatte, da er schon damals keinerlei Sinn mehr in der Fortführung dieses Reformationsversuchs mehr sah.
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