Letztlich legte König Philipp II. seinem Berater nahe, von seinem Amt zurückzutreten. Er ging sogar soweit, ihm der heiklen Lage wegen, aus Angst Granvella könne Opfer der wachsenden Aggressionen werden, zu empfehlen, das Land zu verlassen. Schließlich flüchtete Granvella 1564 vor den zunehmenden Übergriffen aus Brüssel, worauf er sich nach Besançon zurückzog, wo er sich von nun zunächst wieder ganz seinen humanistischen Studien widmete. Von 1566 an war Granvella wieder in Rom. Vier Jahre später war Granvella spanische Botschafter beim Heiligen Stuhl. Als solcher schloss er am 25. Mai 1571 die vom Papst lange angestrebte antitürkische Allianz zwischen Papsttum, dem König von Spanien und der venezianischen Republik ab. In den folgenden Jahren war Granvella von 1571 bis 1575 Vizekönig von Neapel. Außerdem war es auch wiederum Granvella, der angesichts einer überwältigenden türkischen Übermacht die Flotte der Heiligen Liga in ihrer ganzen Stärke mobilisierte und gegen die türkischen Seestreitkräfte in die Schlacht schickte, die endlich bei Lepanto vernichtend geschlagen wurde. Endlich, nach Jahrhunderten der türkischen Vormacht im östlichen Mittelmeer, brachten die westlichen Mächte dieses Gebiet wieder unter ihren Einfluss, um auf diese Weise, das Überleben des Christentums zu sichern. Darüber hinaus zögerte Granvella nicht diese günstige politische Gelegenheit zu nutzen, die Küsten des Königreichs Neapel besser gegen die häufigen Angriffe von Piraten zu schützen. Als Vizekönig reorganisierte Granvella die Verteidigung des Königreichs, indem er eine Landmiliz einführte. Granvella traf ebenso geeignete Maßnahmen zur Hebung des Wohlstandes und der Wirtschaft wie er auch Vorkehrungen traf, die Sicherheit seiner Untertanen sicherzustellen. Gleichfalls erließ Granvella umsichtige Dekrete in Hinblick auf das öffentliche Wohl.
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